在上一篇文章中，新浪医药对MM&M《2019年新药管线报告》的肿瘤学和免疫学专篇进行了报道（详见：2019新药管线报告（上）：肿瘤学&免疫学篇），以下是该报告中心血管疾病、血液疾病、神经退行性疾病及其他疾病领域的专篇报道。

       三、心血管疾病专篇

       1、Inclisiran——高胆固醇血症，III期临床

       临床研究发现：Inclisiran是一种靶向PCSK9的RNAi药物，PCSK9是人体调节低密度脂蛋白胆固醇的关键机制。与已获批的2款单克隆抗体类PCSK9抑制剂不同，inclisiran通过直接关闭肝 脏中PCSK9基因的表达发挥作用。在II期临床研究中，患者治疗180天后平均LDL水平降低至少50%。

       瑞士信贷预测：75%的成功机会，预计在2021年推出，2024年全球年销售额将达到11.3亿美元。

       inTought评论：inclisiran在治疗严重高胆固醇血症方面已取得很多进展——每月、每季度、甚至每半年延长给药的初步疗效与单抗PCSK9抑制剂相当，副作用温和，在大量他汀类药物不耐受的患者亚群具有疗效，并且具有预期较低的治疗成本。

       医生观点：尽管滞后于其他PCSK9抑制剂，但inclisiran潜在的每半年一次给药优势使其在高胆固醇血症领域具有很好的市场渗透机会。此外，Alnylam和The Medicines公司应该在未来的临床研究中将他汀类不耐受患者作为重点目标，目前已上市的PCSK9抑制剂在这一广阔市场中的研究还很薄弱。

       2、Aprocitentan——高血压，III期临床

       临床研究发现：在II期剂量发现研究中，aprocitentan治疗8周后使患者血压相对基线表现出统计学上的显著改善。根据剂量，治疗组血压降低10.3-18.5mmHg（收缩压），相比之下，安慰剂组仅为7.7mmHg，而高血压药物lisinopril（赖诺普利）治疗组仅为12.8mmHg。

       瑞士信贷预测：50%的成功机会，预计在2021年推出，2024年全球年销售额将达到9.96亿美元。

       inTought评论：尽管这种机制并不特别具有创新性，但利用这种机制来对抗全身性而不是肺动脉高血压，以及作为一种新的机制来治疗高血压的尝试，还是很有意思的。目前高血压市场以廉价药主导，aprocitentan一旦进入市场，优化战略执行是非常必要的。

       3、CSL112——心肌梗死，III期临床

       临床研究发现：CSL112开发用于之前已有过一次心 脏病发作的患者，降低心 脏病发作的风险，该药在IIb期研究中达到了安全终点，证实不会损害肝 脏或肾 脏功能。此外，II期研究显示，胆固醇流出（即机体清除胆固醇积聚或肝 脏中处置胆固醇的能力）增加4倍。

       瑞士信贷预测：30%的成功机会，预计在2022年推出，2024年全球年销售额将达到9.6亿美元。

       inTought评论：从安全的角度来看，IIb期的结果令人鼓舞，尤其是与肝 脏相关的安全性。CSL112有机会成为治疗早期、复发性心血管事件的一款重要产品，但要获得可靠的数据还需要一段时间。

       四、血液疾病专篇

       1、Luspatercept——贫血症，III期临床

       临床研究发现：骨髓增生异常综合症（MDS）是一种骨髓疾病，常常导致贫血。一项III期研究评估了luspatercept治疗低危MDS并发慢性贫血患者的疗效和安全性，结果显示，与安慰剂组相比，luspatercept治疗组对输血治疗的需求减少。目前，该药物治疗β地中海贫血也正处于III期临床。

       瑞士信贷预测：80%的成功机会，预计在2019年推出，2022年全球年销售额将达到12.1亿美元。

       inTought评论：MDS患者几乎没有治疗选择，大部分低危患者不能使用促红细胞生成剂（标准护理药物），这些患者中的贫血症很难治疗，这是其最大的生活质量负担，该领域存在着迫切的医疗需求。

       医生观点：根据初步的数据报告，luspatercept有望为低危MDS患者群体的临床治疗带来一场革命，该药将成为进入市场的首个在管理贫血症方面可提供一种不同于EPO的治疗方法，EPO只关注于产生更多的红细胞，而luspatercept旨在解决氧气输送问题。其他方法的重点是靶向涉及红细胞产生的缺陷基因。luspatercept将解决一个高度未满足的医疗需求，还可能有助于改善红细胞的供应，因为这些患者需要多次输血才能起作用。

       2、Fitusiran——A型和B型血友病，III期临床

       临床研究发现：fitusiran是一种皮下注射的RNAi药物，在2017年9月因发生一例患者死于血栓事件而被叫停。但Alnylam和赛诺菲迅速采取行动，将新的安全预防措施落实到位，使得FDA在几个月后解除了临床禁令。在II期研究中，fitusiran将一种关键抗凝酶水平降低了80%。然而，fitusiran也与一些不良事件相关，包括丙肝患者肝酶升高以及癫痫发作史患者的癫痫发作。

       瑞士信贷预测：40%的成功机会，预计在2021年推出，2023年全球年销售额将达到1.2亿美元。

       医生观点：fitusiran真的很有趣，因为它靶向了一种新的作用机制。该药是一种RNAi疗法，靶向抗凝血酶，这意味着该药与其他血友病药物不同。fitusiran对A型和B型血友病以及有或无抑制剂的患者都有效，该药是一种适合所有血友病患者的治疗方法。此外，该药正被调查作为每月一次的皮下注射疗法，与目前血友病患者的给药负担相比是一个重大进步。

       3、Daprodustat——贫血症，III期临床

       临床研究发现：daprodustat是一种小分子抑制剂，可促进红细胞的产生，目前正在几个III期临床研究中评估治疗慢性肾 脏病相关的贫血。来自一项日本III期研究的结果显示，在依赖血液透析的患者中，daprodustat在主要终点方面非劣效于安进的Aranesp，并且没有新的严重不良事件。之前研究中，患者由rhEPO转向daprodustat治疗4周后，血红蛋白水平表现出改善，且在24周内疗效保持稳定。

       瑞士信贷预测：40%的成功机会，预计在2022年推出，2024年全球年销售额将达到10.3亿美元。

       医生观点：贫血在慢性肾 脏病患者中很常见，并可能导致虚弱和疲劳等症状。日本III期研究中所获得的积极疗效数据是开发daprodustat作为这类患者潜在口服治疗选择方面所取得的重要进展。

       五、神经退行性疾病专篇

       1、Aducanumab——阿尔茨海默氏症（AD），III期临床

       临床研究发现：aducanumab是一种单克隆抗体，被认为可阻断与AD相关的大脑中β淀粉样蛋白斑块的形成。对一项Ib期研究的事后分析中发现，通过临床痴呆评定量表评价，轻度AD患者接受aducanumab治疗24个月后认知功能评分有所改善。考虑到近年来AD领域III期临床候选药物的接连失败，该药如果最终能获得批准的话，必将成为一款重磅产品。

       瑞士信贷预测：40%的成功机会，预计在2020年推出，2022年全球年销售额将达到18亿美元。

       inTought评论：aducanumab是一种独特的单抗类药物，可靶向聚集形式的β淀粉样蛋白，这些蛋白可形成AD患者大脑中的淀粉样斑块。如果可以消除这些β淀粉样蛋白，阻止它们在大脑中积累，就有可能阻止AD的发生。aducanumab在具有前驱症状和轻度AD患者中的Ib期PRIME数据，是前瞻性地证明对认知具有统计学意义益处的首批数据。

       医生观点：AD没有治愈的方法，也没有一种可阻止或减缓其进展的方法，目前的药物只是暂时性地解决症状。aducanumab的III期研究预计在2019年底结束，如果获得成功，可能为鼓励早期治疗以减少淀粉样斑块铺平道路，这将为患者和护理人员提供第一种可减缓AD病情进展的药物。

       2、Microdystrophin——杜氏肌营养不良，I/II期临床

       临床研究发现：microdystrophin是一种基因疗法，在今年6月公布的一项小型临床研究中显示出非常有希望的结果，该研究中患者接受治疗后刺激了肌肉蛋白的产生，这将有助于阻止疾病的进展。虽然这种基因疗法只在少数患者身上进行了测试，但结果非常令人鼓舞。今年10月，Sarepta公司公布了一项随访分析，发现临床研究中所有4例男孩采用北极星移动评价量表评估，运动功能均表现出改善。

       Intellica市场潜力预测：Sarepta公司首个杜氏肌营养不良药物Exondys 51在监管批准和市场吸纳方面均超过预期，2018年第三季度销售额增加一倍达到了7850万美元。在2017年，全球杜氏肌营养不良市场为1.72亿美元，2018年增长了近75%。Sarepta很可能在2023年引领竞争格局。

       inThought评论：如果获批，microdystrophin基因疗法将能够治疗外显子18和外显子58之间存在突变的60%-70%的杜氏肌营养不良患者。该基因疗法通过AAV载体进行全身递送直达关键的、病理学上受累的骨骼肌、膈肌和心肌。今年10月公布的最新研究揭示了很有希望的基因表达的持续证据。

       医生观点：非常期待microdystrophin基因疗法能够在杜氏肌营养不良治疗方面产生显著的疗效。

       3、AVXS-101——脊髓性肌萎缩症，III期临床

       临床研究发现：诺华以87亿美元收购AveXis后，获得了一款AVXS-101基因疗法，该药强大的疗效数据，使其与最近获批的百健脊髓性肌萎缩症药物Spinraza和罗氏的候选药物risdiplam具有非常强的竞争力。根据10月份在世界肌肉学会上公布的数据，入组AVXS-101临床研究的儿童24个月的存活率为100%，其中92%能够独立坐立。

       瑞士信贷预测：85%的成功机会，预计在2019年推出，2020年全球年销售额将达到9.97亿美元。

       inTought评论：诺华期待AVXS-101和多发性硬化症药物BAF312成为两款重磅产品。之前的研究中，AVXS-101在治疗起效速度、呼吸机支持的存活率、吞咽能力及开发里程碑方面均获得了令人印象深刻的数据。

       医生观点：AVXS-101基因疗法是在没有完全形成免疫系统的新生儿中进行的，大剂量病毒载体被用于脊髓性肌萎缩症患者中递送AVXS-101，但却没有出现安全性问题，这一点非常令人鼓舞。

       六、其他疾病专篇

       1、Obeticholic acid——非酒精性脂肪肝炎（NASH），III期临床

       临床研究发现：NASH是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，可导致晚期肝 脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝 脏肿瘤的产生。随着肥胖症和脂肪肝的双重流行，到2025年，NASH治疗市场预计将达到200亿美元。目前，在研的NASH候选药物有数十个，其中OCA排在前列。特别是在一项II期概念验证研究中，因OCA治疗组与对照组相比病情显著改善，使该项研究提前终止，这也使得OCA的关注度迅速提升。不过，从那时起，OCA相关的副作用如瘙痒和脂质升高开始显现，但该药仍然有希望成为第一个进入市场的NASH药物。

       瑞士信贷预测：75%的成功机会，预计在2020年推出，2022年全球年销售额将达到19亿美元。

       Ipsos评论：据估计，仅美国就有1600万NASH患者，目前该病尚无治疗方法。OCA的知名度很高，根据调查，50%的美国医生和40%的欧盟五国医生都知道OCA。如果在下一组临床研究中能够证实降低肝 脏纤维化和NASH严重程度，OCA将成为一款成功的NASH管理药物。

       2、Ubrogepant——偏头痛，III期临床

       临床研究发现：ubrogepant是一种CGRP抑制剂，用于发作性偏头痛的治疗。该药并非唯一靶向CGRP受体的药物，其他已上市的药物为单抗药物，包括礼来的galcanezumab、梯瓦的fremanezumab、安进的erenumab。但与上述这些药物不同，ubrogepant是一种口服药物，在入组了1668例患者的III期研究中，2种较高剂量的ubrogepant在疗效方面显著优于安慰剂。

       瑞士信贷预测：30%的成功机会，预计在2020年推出，2022年全球年销售额将达到14亿美元。

       BioPharm Insight评论：行业分析师之前预测，ubrogepant如果上市，将会迅速被市场吸纳。但有专家指出，现有数据表明，ubrogepant与曲坦类药物（triptans）疗效相当，后者在口服偏头痛药物领域占据主导地位。该药可能适用于某些特定患者群体，如心血管合并症患者。

       3、Brolucizumab——湿性年龄相关性黄斑变性（wet-AMD），III期临床

       临床研究发现：brolucizumab在2项头对头III期临床研究疗效非劣效于再生元的重磅眼科产品Eylea（aflibercept），达到了改善视力的主要终点，而且在疾病进展关键指标的3个次要终点中表现出优势：中央视野视网膜厚度、视网膜液（视网膜内液和/或视网膜下液）和疾病活动度。

       瑞士信贷预测：80%的成功机会，预计在2019年推出，2024年全球年销售额将达到10亿美元。

       医生观点：由于较低的注射频率，brolucizumab预计将提高患者治疗依从性，该药将为许多患者带来更好的治疗效果和长期预后。

       文章参考来源：The 2019 pipeline report: Changing the treatment paradigm