近日，吉利德乙肝新药磷丙替诺福韦片（TAF） 的新药申请获得国家药品监督管理总局的注册批件，获准通过日服一次的方式用于治疗成人和青少年（12岁以上，体重超过35kg）慢性乙型肝炎。

       史上最佳乙肝治疗药物 国内加速上市

       在欧洲肝 脏研究学会发布的2017 版最新乙型肝炎管理指南，TAF成为初治慢性乙肝患者的一线首选核苷（酸）类似物治疗方案，原有的一线治疗方案为富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩替卡韦。尤其是，对于患有肾 脏疾病或骨骼疾病和/或有发生上述疾病风险的患者，特别是曾经有过核苷类似物暴露的人群，该指南推荐应首选磷丙替诺福韦片治疗 。

       作为替诺福韦酯的前体修饰药物，吉利德TAF于2016年经FDA批准用于乙肝治疗，商品名为Vemlidy，每片药物中含有25mg替诺福韦艾拉酚胺。临床试验结果显示，TAF在低于TDF 1/10剂量时，达到了与替诺福韦酯相似的抗病毒效果，安全性表现更加优秀，可改善患者的肾功能和骨骼状况。作为高效、低耐药性兼具良好安全性的最新核苷类抗病毒 药物，TAF被视为史上最佳乙肝治疗药物。

       去年10月9日，吉利德在国内提交了磷丙替诺福韦片的免验证性临床申请，随后被纳入到CDE公布的第二十五批优先审评公示名单中。2018年1月，磷丙替诺福韦片进入国家食药监管总局食药审核查验中心发布的《药物临床试验数据现场核查计划公告(第17号)》；依据2017年10月10日国内正式实施的《关于调整进口药品注册管理有关事项》，磷丙替诺福韦片略去了申报生产的步骤，被CFDA直接批准上市。

       仿制药已在路上 未来专利之战或不可避免

       目前，国内仿制药企业针对这款史上最佳乙肝治疗药物的仿制药已经在路上了，截至11月4日，正大天晴、青峰药业这两家国内企业均已提交了3类仿制药的上市申请，目前处于"在审评审批中"。

       2001年，吉利德通过PCT途径申请了Vemlidy的化合物专利，在全球范围进行了化合物的保护，其国际公开号为WO0208241A2。化合物专利CN1291994C已经在中国获得授权，保护期到2021年7月。继化合物专利之后，吉利德从盐类、制备方法、联合用药及制剂等外围专利开始构建了Vemlidy的专利护城河。截至目前，围绕Vemlidy已经有多个专利在国内获得了授权。

       从专利到期的时间来看，国内仿制药的上市至少要在2021年之后。当然，仿制与原研双方围绕这款重磅产品的博弈势必不会冷清，未来专利之战或许不可避免，希望正大天晴和江西青峰药业可以提前做足功课。

       乙肝治愈疗法开发的未来策略

       近日，FDA发布了用于抗乙肝病毒感染药物开发的新指南，在这份名为《Chronic Hepatitis B Virus Infection: Developing Drugs for Treatment: Draft Guidance for Industry》的指南中，FDA指出，开发新型乙肝疗法的目标是"在药物治疗停止后可以维持极低的病毒复发以及肝 脏疾病进展风险"。

       得益于高效直接抗病毒 药物（DAA）的出现，丙肝患者已经实现了疾病的治愈，然而到目前为止，乙肝患者仍然无法通过药物实现疾病的治愈。与可治愈丙肝的药物不同，可治愈乙肝药物的开发或许还需要很长的路需要走。

       之所以存在这种差别，就在于细胞核内的乙肝病毒较丙肝病毒清除起来更加困难。由核心蛋白组成的衣壳包裹着松弛的病毒DNA，在病毒的复制过程中，病毒DNA进入宿主细胞核，在DNA聚合酶的作用下，两条链形成乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板，即超螺旋共价、闭合、环状DNA分子（cccDNA）。通常认为，只有清除了细胞核内的cccDNA，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态，这是乙肝治愈的目标。

       然而，目前现有的乙肝抗病毒疗法无法根除肝细胞中的cccDNA，也无法对抗HBV表面抗原（HBsAg）引起的全身系统性免疫抑制。乙肝患者需要长期坚持用药，一旦停止或中断治疗，病毒又会重新爆发。

       基于HBV病毒感染的机制，目前普遍认为乙肝的治愈需要同时从4个方面着手：抑制HBV病毒复制；抑制HBV表面抗原分泌到患者的血液中下调机体免疫响应；重新唤醒/激活宿主的免疫反应，使T细胞和B细胞可以识别受感染的肝细胞；抑制和消除cccDNA。

       长远来看，新靶点与新作用机制的药物是乙肝治愈方案开发的前提，鉴于单药清除HBV病毒的难度，联合使用多种不同机制高效抗病毒 药物的组合疗法是未来乙肝的治愈策略，只是这一方向的突破尚待时日。

       作者简介：小药丸，制药行业从业者，自媒体时代的文字搬运工，专注于制药圈内的阴晴冷暖。