据美国疾病控制与预防中心称，每年在美国，至少有23,000人死于抗生素耐药细菌引起的感染。
 
桑迪亚国家实验室和伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员利用计算机模拟技术帮助开发出预防这些死亡的方法。
 
细菌对许多不同抗生素产生耐药性的一种方法是通过生产泵，在它们造成任何损害之前吐出不熟悉的小分子，如抗生素。研究人员梳理了一种抗生素泵如何工作的细节。
 
Sandia计算生物物理学家Susan Rempe表示，最终的目标是开发新的药物以堵塞泵，使其不会吐出抗生素，或许可以恢复其有效性。她补充说：“现在我们已经拥有泵的结构并知道它是如何工作的，科学家们可以设计出一种能够紧紧贴合转运蛋白的分子。我认为这在近期可能是可行的，可能是五年。”
 
该研究最近发表在“美国国家科学院院刊”上。
 
精炼数据以确定泵的详细结构
 
这项名为EmrE的特定泵研究人员来自大肠杆菌，这种常见细菌偶尔会引起食物中毒。该泵用于识别和去除中度油性，带正电的小分子，Josh Vermaas是伊利诺斯州前研究生，他与Rempe的合作得到了桑迪亚校园执行计划的支持。许多常见的抗生素包括链霉素，强力霉素和氯霉素是油性和带正电荷的。
 
他们的第一步是确定泵的详细结构。Vermaas说，泵的起始结构非常粗糙，缺少许多重要的化学细节和畸形。Rempe补充说，获得像EmrE这样的药物转运蛋白的良好结构数据尤其具有挑战性，因为它们具有灵活性。想象一下，不得不用一个缓慢的相机拍摄一个扭动的小孩的照片：由此产生的照片更像是模糊而非完全相似。
 
他们结合了各种常见生物物理方法的实验数据，如X射线晶体学，低温电子显微镜和电子顺磁共振光谱学，以及数十年来最可能的氨基酸内部排列，蛋白质的构建模块，产生高分辨率的泵结构。
 
“重大的突破在于我们如何从实验中获取不良的结构数据并按摩它以提出一种改进的结构，我们可以用它来理解泵的机理，”Rempe说。
 
分子模型揭示了泵的“锁定”和机制
 
一旦他们拥有泵的详细结构，真正的工作就开始了。
 
首先，该团队添加了一个脂质膜来模拟泵的真实环境。然后，他们进行了计算机模拟，看看泵有零，一个或两个质子的样子。允许两个质子是为这个泵供电的电池。他们进行模拟以观察从细菌内部的蛋白质到外部的转变，以便找到“最简单”的路径，从而了解泵的工作原理。对这种“翻转”进行建模需要花费80,000小时的计算机处理时间。
 
他们还进行了模拟，看看在药物结合口袋中使用示例药物，泵的样子。Rempe说，他们发现口袋里有很多灵活性可以抗生素结合，这是合理的，因为泵可以识别各种各样的药物。他们还发现了一些关键的氨基酸作为锁定，以确保泵不会无缘无故地释放质子。
 
“抗生素耐药性是一个重要的问题。泵上的'锁定'是使这种转运蛋白剔除的原因。凭借这些知识，未来我们可以开发新的抗生素，这些抗生素不会被抽出或以其他方式打破EmrE的锁定，”Vermaas。“如果我们弄清楚如何打破泵，使其不受管制并泄漏出质子，那将是一种杀死细菌的新方法。”
 
关于抗菌抗药性的其他研究
 
除了她在抗生素泵方面的工作，Rempe还模拟了一种蛋白质，它将炭疽毒素转运到宿主细胞中，在那里它们造成严重破坏，使炭疽杆菌茁壮成长并引起炭疽。Rempe和她的合作者，包括桑迪亚博士后Mangesh Chaudhari，确定了这些毒素如何进入宿主细胞的分子机制，并开发了阻止这一过程的塞子。Sandia生物工程师Anson Hatch领导了一个制作和测试插头的团队。
 
在桑迪亚实验室指导研究与开发（LDRD）计划资助的一个为期三年的项目中，Rempe还领导了一项名为teixobactin的新型抗菌药物的研究。Teixobactin以独特的方式阻止细菌细胞壁的产生，细菌难以产生耐药性。她和来自桑迪亚和伊利诺伊州的合作者正在使用计算机模拟和实验来了解抗菌药物如何使其更有效和更广泛的作用。他们在化学科学中发表了他们的初步研究结果，揭示了药物与细菌膜中特殊脂肪分子结合的两种方式。结合阻碍了细菌保护细胞壁的构建。
 
尽管革兰氏阳性细菌（如金黄色葡萄球菌）难以改变它们使细胞壁对teixobactin产生抗性的方式，但抗菌药物在受到损害之前仍然可以从细菌中抽出，这使得Rempe和Vermaas的研究成为可能。了解抗生素泵的相关机制。
 
Rempe说：“分子动力学建模在空间和时间上具有非常高的分辨率，这是你从其他实验中得不到的。我们可以看到动态随着时间的推移以十亿分之一秒的百万分之一为增量。我们也可以看到位在实验中没有解决的过程和确定哪些化学结构有助于所涉及的工作。这使我们在学习病原体如何发挥作用方面具有优势，并且该信息可以导致新的疗法来对抗这些病原体。”