一项研究表明，一种针对肉瘤癌细胞内受体的新化合物会缩小肿瘤并阻碍其在小鼠和猪体内传播的能力。研究人员进行了一项为期多年的跨学科研究，从筛选潜在的候选药物到鉴定和合成一种化合物，将其包装成纳米颗粒以便在细胞中递送，在细胞培养物中进行测试，最后在小鼠和猪肉中进行测试肿瘤。
 
“肉瘤的预后很差。肉瘤是罕见的肿瘤，但它们非常异质，很难治疗，”生物工程学教授，卡莱伊利诺伊医学院的研究负责人Dipanjan Pan说。“我们靶向癌细胞内的这种受体，即孤儿核受体，是各种肉瘤的一种更普遍的目标，而不是细胞表面的标记。机会很大，因为这种受体也在其他类型的实体癌症中表达-例如，黑色素瘤或肝癌。“
 
Pan的小组与动物科学教授Lawrence Schook合作，并在猪生理学和生物医学研究方面担任专家。Schook说，猪与人类在解剖学和生理学方面有许多相似之处，他是伊利诺伊州卡尔·R·沃斯基因组生物学研究所和贝克曼高级科学与技术研究所的附属机构。他的研究小组开发了一种特殊类型的癌症易感猪，称为“oncopigs”。
 
“Oncopigs被设计成具有导致人类癌症的主要突变。因此，肿瘤可以随时在任何组织中产生，”Schook说。
 
研究人员针对一种名为维甲酸X受体的蛋白质，这种蛋白质在肉瘤和其他癌细胞中含量很高，但在健康细胞中含量很低。已开发出针对RXR的药物类别，但其毒性很大，仅限于临床上的局部应用。在努力降低毒性的同时，Pan的研究小组发现，临床批准的药物的细长结构与目标蛋白的球状形状并不完全匹配。研究人员决定寻找能够更好地适应RXR的新化合物，提供更多的活性和更少的副作用。
 
他们首先通过计算筛选超过20,000种化合物，寻找最符合RXR目标的结构。他们将这个领域缩小到少数几个候选人，然后挑选出最有希望在实验室中合成的人。
 
生产这种化合物后，研究人员发现它不会溶于水-这意味着它不易被人体使用，潘说。为了解决这个问题，该小组设计了一种纳米粒子，其中候选药物可以被包装用于在癌细胞内运输和递送。
 
研究人员测试了该化合物的功效和毒性，首先是在实验室的组织培养中，然后是在注射癌细胞形成肿瘤的小鼠中，然后是在已经发生皮肤肉瘤的肿瘤中。
 
潘说，他们发现他们的新候选药物的效力是现有药物的三倍多。肿瘤不仅缩小，而且癌细胞不太可能繁殖，移动性降低，降低了其扩散到其他组织的能力。研究人员没有发现任何明显的毒性活动，但他们确实观察到随着时间的推移似乎消退的轻微副作用。他们警告说，需要进一步研究以确定副作用和有效剂量。
 
最后，研究人员取出肿瘤，研究药物在细胞内的作用以及身体如何代谢它。
 
“我们看到肿瘤正在缩小，但这并不意味着药物的运转方式与其应有的方式相同，”潘说。“我们希望确保药物能够积极参与我们想要的途径，并且它不仅仅是杀死细胞，因为它有毒。
 
“有趣的是，小鼠和猪的肿瘤数据相互关联，两者都证实了我们的假设。药物在完全不同的物种中的作用相同，”潘说，他也是贝克曼研究所的附属机构。
 
研究人员计划对患有骨肉瘤的狗进行临床试验。像人类一样，狗会自发地发展这种肿瘤，治疗很困难。研究人员还计划进行升级研究-增加剂量以确定哪种浓度最安全有效-并进一步调查任何副作用或毒性。
 
“我们也希望看看其他癌症。这不仅仅适用于肉瘤。无论RXR在哪里上调-例如，在黑素瘤或肝癌中-这些药物都可以被利用，”潘说。“RXR和其他类视黄醇受体在阿尔茨海默病中也很活跃，这是我们可以探索的另一件事。”