许多乳腺癌药物阻断癌细胞内的雌激素受体。在疾病进展的早期阻断受体阻止了转移。但大多数患有晚期疾病的患者最终会产生耐药性，使得医生急需替代品。现在，凯斯西储大学医学院的研究人员发现了人类雌激素受体中一种以前未被描述的桥状结构，可以作为一种有价值的新药靶点。在Nature Communications，研究人员描述了一种“烧毁桥梁”策略，以破坏雌激素受体，以及如何筛选旨在实现这一目标的乳腺癌药物。
 
“到目前为止，整个雌激素受体复合物的结构尚不清楚，因此鉴定新药物的新靶点或功能重要靶点是一项挑战，”该研究的高级作者，营养学副教授Sichun Yang博士说。凯斯西储大学医学院的蛋白质组学，药理学和生物物理学。“个体受体片的结构是众所周知的，但它们如何结合在一起是一个谜。我们的研究发现了一种新的界面，它将受体的两个主要功能单元连接起来。”
 
在新研究中发现的“桥梁”将两个关键的受体部分联系起来：一个与雌激素结合，一个与DNA相关并控制基因以响应雌激素水平。破坏桥的药物可能会影响两部分如何协同工作，抑制受体功能。杨说，“桥梁的破坏阻止了雌激素受体复合物的两个主要部分的交流，因此针对这种界面代表了药物发现的”燃烧-桥梁“战略。
 
Yang也是Case综合癌症中心的成员，他和同事们整合了基因工程，蛋白质组学和计算机模型，以揭示完整的雌激素受体结构。这是研究人员开发的一种方法的第一个应用，称为iSPOT（散射，footPrinting和dOcking模拟的集成）。该研究是Case Western Reserve，Argonne国家实验室和劳伦斯伯克利国家实验室之间的合作。Yang与Case Western Reserve的同事，生物化学教授Hung-Ying Kao博士和研究副主任Mark Chance博士以及Charles W.和Iona A.Mathias癌症研究教授一起领导了这项研究。
 
这项新研究进一步表明，这种桥可以作为一种新的药物靶点。通过在实验室中对正常受体进行基因工程荧光探针，Yang的研究小组能够判断受体的两个关键部分何时正确通信。该设置代表了一种新的检测方法，用于筛选设计用于治疗性抑制癌细胞内雌激素受体功能的小分子药物。
 
“这种分析就像一个燃料表，”杨解释道。“显微镜下的满罐，或高荧光，意味着桥接界面是正常的。如果我们添加药物分子时读数下降到半罐或空，这意味着界面已被破坏，分子是候选进一步分析基于细胞的实验。“
 
研究人员已经开始使用他们的新测定法测试药物分子。他们还计划筛选已获FDA批准的药物库。“这种方法可以通过识别可以重新用于靶向乳腺癌的药物来启动药物发现，”杨说。此外，由于该受体与卵巢癌，前列腺癌和子宫内膜癌的中心其他激素受体具有结构相似性，因此新研究和该试验可能对药物发现具有广泛的影响。
 
“采用我们的iSPOT技术，我们已经实现了中等到高分辨率的雌激素受体结构模型，以前没有结构。我们希望这将提供研究受体功能和测试新药物的路线图，”杨说。