根据斯坦福大学医学院研究人员的一项新研究,患有心脏病的人称为心肌病,其心肌细胞中的端粒异常短,导致收缩。
端粒是一种DNA序列,可作为染色体末端的保护帽。
这一发现与之前的一项研究相吻合,该研究表明患有Duchenne肌营养不良症(一种遗传性肌肉萎缩疾病)的人在其心肌细胞或心肌细胞中也有短端粒。这些患者通常在心力衰竭的早期死亡。
虽然目前还不知道发育不良的端粒是否会直接影响心肌细胞的功能,还是由于心力衰竭而产生,但这一研究结果为一系列有趣的研究和药物发现打开了大门。也可能有一天,研究人员和临床医生可以识别因心肌病而有心力衰竭风险的人。
“心肌细胞中端粒的缩短似乎是由于遗传缺陷引起的心脏衰竭的可靠标志,并且它对需要缺乏收缩蛋白的细胞非常特异,例如肌营养不良蛋白,肌钙蛋白T或肌球蛋白重链等。”Helen Blau博士,微生物学和免疫学教授,斯坦福大学心血管研究所成员。
Blau,Donald E.和Delia B.Baxter基金会教授,百特干细胞生物学实验室主任,该研究的高级作者,将于8月27日在线发表在美国国家科学院院刊上。Alex Chang博士是心血管医学,微生物学和免疫学的讲师,是第一作者。
通过细胞分裂缩短
在大多数细胞中,端粒每次细胞分裂时自然会缩短。但是,心肌细胞很少分裂,并且它们的端粒长度在一生中保持相对稳定。
在人类中,由肌营养不良蛋白基因突变引起的Duchenne肌营养不良症的特征在于进行性肌肉无力和由于心脏并发症而最终死亡。在早期的工作中,Blau和她的同事观察到,尽管肌营养不良蛋白中具有相应突变的小鼠表现出肌肉萎缩症状,但他们的心脏功能正常。研究人员意识到,人类与小鼠之间的关键区别在于每个物种的端粒长度:人类端粒相对较短,为5-15千碱基,但小鼠的端粒接近40千碱基。当研究人员在小鼠中引入第二个突变,使端粒长度更接近人类时,动物开始显示疾病的典型症状,包括心力衰竭。
Blau实验室随后的一项研究发现,在小鼠中,端粒缩短引发了DNA损伤反应,损害了细胞能量产生器或线粒体的功能。结果,心肌细胞不能有效地将血液泵送到全身。
“因为我们在之前的研究中发现,死于杜兴肌营养不良症的男孩的心肌细胞的端粒比没有这种疾病的人的端粒缩短了约50%,”布劳说,“我们想知道是否患有其他遗传性心脏病的人,如心肌病,也可能有心肌细胞异常缩短的端粒。“Blau和Chang与斯坦福大学心血管研究所的其他几名成员合作调查了这个问题。
心肌病是心脏异常大,变厚或僵硬的病症。这会影响其有效泵血的能力。全世界每500-2,500人中就有一人受到影响,心肌病是心脏移植的主要原因。当左心室扩大时发生扩张型心肌病,而肥厚性心肌病由心肌增厚引起。
Chang比较了11例由于基因突变引起的扩张型或肥厚型心肌病患者的心肌细胞端粒长度,其中9例死于与心脏病无关的原因。他发现来自心肌病患者的端粒比对照组的端粒短约25-40%。相比之下,两组之间血管的非跳动心脏细胞中的端粒长度没有显着变化。
Chang在诱导多能干细胞产生的心肌细胞中观察到类似的结果:心肌病患者产生的端粒显着短于未受影响的亲属产生的端粒。
“在20天内,我们可以看到来自患病患者的实验室培养的心肌细胞发生端粒缩短,这表明这是一种细胞内在特性,”Blau说。
研究人员认为,使用iPS细胞技术生成受影响的心肌细胞的能力也意味着应该可以快速,轻松地检测干扰端粒缩短的化合物或药物,以期找到消除人类疾病的药物。
“现在我们可以在实验室中实时研究这种现象,并开始提出有关因果关系的问题,”布劳说。“例如,我们很想知道这种缩短如何影响DNA损伤反应,线粒体功能障碍和细胞死亡途径。它开辟了一条全新的调查线。”
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