纽约基因组中心(NYGC)和哥伦比亚大学的研究人员发现了一种生物学长期存在的谜团背后的分子机制：为什么携带相同基因突变的个体最终会出现不同的疾病严重程度或症状。在这个被广泛认可但未被充分理解的现象(称为可变外显率)中，致病变异的影响的严重程度因携带它们的个体而异。

研究人员在2018年8月20日出版的“自然遗传学”杂志上报道了改良外显率的证据，其中调节基因活性的遗传变异改变了蛋白质编码基因变异引起的疾病风险。该研究将修饰的外显率与全基因组水平的特定疾病联系起来，这对未来预测癌症和孤独症谱系障碍等严重疾病的严重程度具有令人兴奋的意义。

纽约基因组中心核心学院成员和哥伦比亚大学系统生物学系助理教授Tuuli Lappalainen博士与博士后研究员Stephane Castel博士一起领导了这项研究。

“我们的研究结果表明，一个人的疾病风险可能由其监管和编码变体的组合决定，而不仅仅是其中一种，”Lappalainen博士说。 “大多数先前的研究都集中于寻找影响这些个体疾病的编码变异或调节变异，或者可能寻找可能影响疾病的常见变异。我们使用来自他们两者的数据，将这两个领域合并为一个明确的假设，这在以前是闻所未闻的。”

可变外显率长期以来一直是预测疾病严重程度的挑战，即使对于具有强烈遗传关联的疾病也是如此。 Lappalainen博士及其同事根据他们对调节基因激活的基因变异也可以在修饰同一基因的编码变体的外显率中起作用的观点的兴趣，开发了修饰的外显率假说。

作为改良外显率假设的第一个测试，研究人员对基因型 - 组织表达(GTEx)项目的数据进行了分析，该项目是影响人类基因表达的大量遗传变异目录，用于在没有严重遗传病的人群中评估调控和编码变体的相互作用。他们发现了调节和编码变体组合的丰富，称为单倍型，通过降低与疾病发展相关的编码变体的外显率，起到预防疾病的作用。 Castel博士解释说，这一发现在一般人群中得到了预期，这是自然选择随着时间的推移从基因组中去除有害基因变异的结果。

为了测试他们在疾病特异性患者群体中的假设，研究人员分析了美国国立卫生研究院的癌症基因组图谱(TCGA)和Simons Simplex Collection的数据，这是一个来自2,600个家庭的遗传样本的永久存储库，每个家族都有一名儿童患有自闭症谱系障碍，并且其父母和兄弟姐妹未受影响。在癌症患者和患有自闭症的个体中，他们发现单倍型的富集预计分别增加与癌症和孤独症谱系障碍相关的编码变体的外显率。

最后，他们设计了一个使用CRISPR / Cas9基因组编辑技术的实验，用已知与疾病相关的编码变体测试修饰的外显率假设。他们选择了与毛盘瘤综合症相关的编码变体，这是一种罕见的遗传性疾病，可增加某些类型肿瘤的风险。他们将SNP编辑成具有调节变体的不同单倍型的细胞系。研究人员能够证明调节变体确实修改了编码致病变异体的效果，与基于大规模数据收集的预期一致。这一发现为科学家们提供了一个重要的框架，可以通过实验测试特定的疾病SNP来确定它们是否会受到改良外显率的影响。

“现在我们已经证明了改良外显率的机制，研究的长期目标是通过整合调节和编码变体来更好地预测个体是否会使用其遗传数据来治疗疾病。”Lappalainen博士说。

“未来，对严重疾病遗传原因的研究应考虑到这一观点，即监管变异需要与编码变异一起考虑。”Castel博士说。“这最终将导致对与疾病相关的变异编码风险的更细粒度的理解。”