背景：系统性硬化症（SSc，也称为硬皮病），一种自身免疫病因的结缔组织疾病，其特征在于皮肤和各种内脏器官中的过度纤维化。超过90％的SSc患者携带自身抗体，如抗DNA拓扑异构酶I，抗着丝粒和抗RNA聚合酶抗体。此外，B细胞激活因子（BAFF）在SSc患者中以升高的水平存在并且与疾病严重性相关。因此，B细胞被认为在SSc中起致病作用。然而，B细胞在免疫的多个方面发挥关键作用，因为它们不仅成熟为产生抗体的细胞，而且还存在抗原并产生细胞因子。此外，并非所有B细胞都能促进免疫反应;确实，已知调节性B细胞（Bregs）和效应B细胞（Beff）分别发挥相反的抑制和刺激作用。对人类受试者和自身免疫疾病小鼠模型的研究已经鉴定出产生白细胞介素（IL）-10的Bregs作为免疫应答，炎症和自身免疫的负调节剂。 相反，产生细胞因子的Beff，尤其是产生IL-6的Beff，通过产生各种细胞因子正调节免疫应答。在这里，我们使用B细胞特异性细胞因子缺陷小鼠评估了产生IL-6的Beffs和产生IL-10的Bregs在硬皮病发病机制中的作用。炎症和自身免疫。相反，产生细胞因子的Beff，尤其是产生IL-6的Beff，通过产生各种细胞因子正调节免疫应答。在这里，我们使用B细胞特异性细胞因子缺陷小鼠评估了产生IL-6的Beffs和产生IL-10的Bregs在硬皮病发病机制中的作用。炎症和自身免疫。相反，产生细胞因子的Beff，尤其是产生IL-6的Beff，通过产生各种细胞因子正调节免疫应答。在这里，我们使用B细胞特异性细胞因子缺陷小鼠评估了产生IL-6的Beffs和产生IL-10的Bregs在硬皮病发病机制中的作用。

 

结果：在博来霉素诱导的硬皮病小鼠中，血清IL-6水平而非IL-10水平与纤维化的发展同时增加。与对照小鼠相比，在患有硬皮病的小鼠的脾脏和发炎皮肤中，产生IL-6的Beff的数量也增加。在B细胞特异性IL-6缺陷小鼠中皮肤和肺纤维化减弱，而在B细胞特异性IL-10缺陷小鼠中纤维化加剧。用BAFF刺激从幼稚小鼠分离的脾细胞引起Beffs的扩增并减少Bregs的数量，而添加BAFF拮抗剂具有相反的效果。最后，给患有硬皮病的小鼠施用BAFF拮抗剂通过调节Bregs和Beffs的平衡来减弱皮肤和肺纤维化。

 

意义和未来前景：目前的研究表明，B细胞在SSc的发病机制中起着相互作用，具有致病和保护功能。通过靶向B细胞已经实现了SSc的一些治疗成功。利妥昔单抗（一种泛B细胞耗竭的抗CD20抗体）对B细胞的消耗已经显示出对SSc患者的皮肤和肺纤维化的有益作用。然而，需要进行III期随机对照研究以证实利妥昔单抗对这些患者的有效性和安全性。在系统性红斑狼疮（SLE）患者中进行了两项大规模的利妥昔单抗随机对照试验;然而，两项试验都未能达到主要终点。我们目前的研究结果表明，这些失败可能是由于利妥昔单抗对Beffs和Bregs的双重损耗。从而，泛B细胞耗竭的结果可能取决于每位患者中Beffs和Bregs之间的平衡。与利妥昔单抗相反，抗BAFF抗体belimumab在SLE患者的III期试验中显示出疗效，并已获得美国食品和药物管理局的批准。我们的结果可以解释为什么BAFF抑制的部分B细胞耗竭优于用CD20抗体消除泛B细胞，因为BAFF抑制选择性地消耗Beffs而保留Bregs。 最后，目前的研究结果还表明，BAFF抑制和Bregs和Beffs平衡的战略性改变可能是SSc的潜在治疗策略。抗BAFF抗体belimumab在SLE患者的III期试验中显示出疗效，并已获得美国食品和药物管理局的批准。我们的结果可以解释为什么BAFF抑制的部分B细胞耗竭优于用CD20抗体消除泛B细胞，因为BAFF抑制选择性地消耗Beffs而保留Bregs。最后，目前的研究结果还表明，BAFF抑制和Bregs和Beffs平衡的战略性改变可能是SSc的潜在治疗策略。抗BAFF抗体belimumab在SLE患者的III期试验中显示出疗效，并已获得美国食品和药物管理局的批准。我们的结果可以解释为什么BAFF抑制的部分B细胞耗竭优于用CD20抗体消除泛B细胞，因为BAFF抑制选择性地消耗Beffs而保留Bregs。最后，目前的研究结果还表明，BAFF抑制和Bregs和Beffs平衡的战略性改变可能是SSc的潜在治疗策略。