6月16日,复星医药发布公告称其控股子公司复星弘创收到FDA关于 ORIN1001(以下简称“该新药”)用于治疗复发性、难治性、转移性乳腺癌(包括三阴乳腺癌)获得 Fast Track Development Program(即快速通道审评)认证的函。

       ORIN1001获得快速通道资格,这对于复星医药肿瘤药物开发是一个值得庆祝的里程碑事件。ORIN1001为first-in-class,靶向新酶型靶点,虽尚未批露药物的作用机制,但是笔者推测该药物为IRE?1α抑制剂。

       本文将重点放在复星弘创的一篇化合物专利CN107082770B上,主要简述靶点IRE?1α。

       一.ORIN1001开发取得里程碑进展

       公告称,ORIN1001是具有新酶型靶点、新作用机制和新化学结构类型的首创(First-in-Class)小分子药物,用于治疗晚期实体瘤,其第一个探索中的适应症为复发性、难治性、转移性乳腺癌,于美国处于临床 I 期试验中。

       截至 2019 年 5 月,针对该新药已累计研发投入人民币约 4547万元(未经审计)。

       二.IRE?1α抑制剂:广泛的医疗用途

       复星弘创拥有一个化合物专利,即CN107082770B。

       发明名称:IRE-1α抑制剂

       摘要:本发明提供了直接抑制体外IRE-1α活性的化合物、前药及其药学上可接受的盐。此类化合物和前药可用于治疗与未折叠蛋白质应答相关或与调节IRE1-依赖性衰解(RIDD)相关的疾病并且可用作单一药剂或用于组合治疗中。

       专利权利要求中可以看出,IRE-1α抑制剂具有广泛的医疗用途,可用于B细胞自身免疫疾病、实体瘤、血液癌症、被膜病毒感染、神经病症和涉及胰岛素超量产生或炎症的病症。

复星医药获美国FDA快速通道资格的新药或为IRE‑1α抑制剂

       其中,所述实体瘤为乳腺肿瘤、骨肿瘤、前列腺肿瘤、肺肿 瘤、肾上腺肿瘤、胆管肿瘤、膀胱肿瘤、支气管肿瘤、神经组织肿瘤、胆囊肿瘤、胃肿瘤、唾液 腺肿瘤、食道肿瘤、小肠肿瘤、子宫颈肿瘤、结肠肿瘤、直肠肿瘤、肝肿瘤、卵巢肿瘤、胰 腺肿 瘤、垂体腺瘤或分泌腺瘤。

       三.IRE-1α:病态细胞应激反应关键酶

       内质网在细胞生理功能中发挥重要作用,涉及蛋白质的合成、转运及再分布以及蛋白质的正确折叠,当异常蛋白质在内质网大量积聚会使内质网功能紊乱,导致内质网应激。该过程涉及3个重要的跨膜蛋白,分别是:

        活化转录因子6 (activating transcription factor 6, ATF6);

        双链RNA 依赖的蛋白激酶样内质网激酶(PKR-like ER kinase, PERK);

        需肌醇酶1 (inositol requirement 1, IRE1)。

       细胞内质网中的蛋白质折叠应激引发称为未折叠蛋白质应答或UPR的信号转导级联反应。需肌醇酶1(IRE-1α)是一种关键酶,其通过增强分子伴侣活性来减轻蛋白质折叠应激,并因而保护细胞免遭应激诱导的凋亡。IRE-1α的抑制剂至少可用于治疗B细胞自身免疫疾病、某些癌症和一些病毒感染。

       目前,尚无IRE-1α抑制剂类药物获批上市,IRE-1α属新靶点,仍处于开发早期,尚无可供分析的临床数据,IRE-1α抑制剂需持续关注。关于IRE-1α更多信息可以查看专利CN107082770B,同时笔者推荐以下文献,仅供意向于该领域的研究者参考。

       文献1:IRE1α Kinase Activation Modes Control Alternate Endoribonuclease Outputs to Determine Divergent Cell Fates

       文献2:IRE1α is an endogenous substrate of endoplasmic-reticulum-associated degradation